哈佛大学干细胞与再生生物学系的研究团队近日取得一项重要突破——他们成功将实验室培育的脑类器官存活时间延长至超过五年，这一时长约为此前纪录（694天，由加州大学洛杉矶分校与斯坦福大学于2021年共同创造）的三倍。该研究由Golub家族讲席教授Paola Arlotta领衔，通过对34个由人类血液样本培育的胡椒粒大小的类器官进行长期观察，揭示了大脑发育过程中分子变化的动态规律。
每个类器官均含有超过百万个大脑皮层细胞，研究团队在6个月至5年的培育周期内设置了8个关键时间节点，利用单细胞RNA测序技术持续监测细胞活动。结合此前积累的数据，团队最终整合了110个类器官样本及近42.5万个单细胞的详细信息，构建出迄今最完整的人类大脑发育分子图谱。实验表明，这些类器官的分子变化轨迹与活体人类大脑在妊娠期及出生后头几年的发育过程高度一致。
DNA甲基化成为破解发育密码的关键线索。这种在基因表达调控中起核心作用的化学修饰，遵循着相对稳定的时间表，被研究人员形象地称为"年龄时钟"。通过追踪类器官中甲基化模式的演变，团队证实其能精准复现真实大脑发育的时间线。更令人惊讶的是，神经元之间的连接形成与电信号传递活动至少持续了两年，这为研究神经网络的早期构建提供了重要模型。
在突破性实验中，研究团队创造了独特的"时间嵌合体"——将发育1年的成熟细胞与仅发育2周的年轻细胞混合培育。当暴露于特定化学信号时，年轻细胞按正常节奏分化为早期神经元，而成熟细胞则跳过中间阶段，直接生成通常需要数月才能出现的晚期神经元类型。这种跨越发育阶段的能力差异，为理解细胞命运调控机制提供了全新视角。
这项成果为神经发育疾病研究开辟了新路径。传统类器官模型受限于较短存活时间，往往只能捕捉大脑发育的初始阶段。而五年期的稳定培育体系，使研究人员首次具备观察自闭症、精神分裂症等神经精神疾病相关发育异常全程的能力。目前团队正着手构建疾病特异性类器官模型，以期解析这些复杂病症的分子发病机制。
