在蛋白质工程领域，一项突破性研究为从零设计全新酶开辟了新路径。这项由多国科研机构联合完成的研究，开发出名为DISCO的深度学习模型，成功实现了无需天然模板的蛋白质从头设计，并合成验证了其催化自然界从未存在反应的能力，相关成果以预印本形式发布于arXiv平台。
传统酶工程长期面临根本性瓶颈：所有改造必须基于天然蛋白质的微小活性起点。对于全新化学反应，由于缺乏初始模板，科学家往往无从下手。研究团队通过DISCO模型突破了这一限制，该模型能直接根据化学反应需求，同步生成蛋白质的氨基酸序列与三维结构，无需任何已知催化残基信息。实验表明，这些人工设计的蛋白质不仅能在计算机中构建，更能实际催化多种新型反应，部分性能甚至超越经过数年人工进化的天然酶变体。
蛋白质设计的核心挑战在于解决"三维拼图"难题。每个蛋白质由数十至数百个氨基酸组成，这些氨基酸串联后自动折叠成特定三维形状，而活性口袋中关键氨基酸的精确排列决定了催化功能。传统方法采用"先搭骨架后填序列"的分步策略，但这种分离式设计存在致命缺陷：序列信息无法反馈指导骨架生成，且对全新反应缺乏化学层面的先验指导。
DISCO的创新之处在于实现了序列与结构的协同优化。该模型通过双轨扩散过程同步处理两种属性：对三维坐标采用连续扩散去除噪声，对氨基酸序列使用离散遮蔽扩散逐步揭示残基。两个过程在统一神经网络中并行演化，形成双向实时反馈机制。研究团队特别设计的跨模态循环机制，使模型在每步生成中都能参考当前预测的最终结构与序列，这种动态调整能力显著提升了设计成功率。
在模型架构上，DISCO借鉴了AlphaFold 3的原子级注意力机制，但去除了需要多序列比对的模块，转而引入冻结的蛋白质语言模型提供进化信息。整个模型包含8.88亿参数，在32块L40S GPU上训练11天后，展现出强大的协同设计能力。研究团队创建的STUDIO-179基准测试集包含179种天然与非天然配体，覆盖催化、制药等多个领域，DISCO在其中178种配体上均取得最优表现，证明其能以任意生物分子为条件进行设计。
实验验证环节，研究团队选择了极具挑战性的卡宾转移反应作为测试对象。这种高活性化学物种在自然界中不存在天然催化酶，此前的人工酶开发均需从具有初始活性的天然蛋白出发，经过多轮定向进化获得。DISCO仅以反应关键中间体的计算几何结构为条件，就从约一万个设计候选物中筛选出90个进行实验测试，未进行任何后期人工调整。
测试结果远超预期。在烯烃环丙烷化反应中，最佳设计产率达72%，周转数达4050，反式/顺式选择性高达99:1，性能优于此前经过进化的PNC2酶。B-H键插入反应的设计更展现出惊人效率，产率98%、周转数5170的成绩，是早期进化起点酶的43倍，甚至超越实验室多轮进化后的最优变体。C(sp³)-H键烷基化反应中，DISCO设计达到与14轮进化产物相当的性能水平。最复杂的螺环丙烷化反应虽活性较低，但多个设计显示出对映选择性，证明模型探索了多样化的活性口袋几何结构。
结构分析揭示了这些设计的创新性。超过80%的活性口袋在已知蛋白质结构中找不到同源物，最佳螺环丙烷化设计的活性位点与最近已知结构的均方根偏差达7.40埃。这些酶在全局结构上也呈现新颖性，其最近结构相似物多为无催化活性的转录因子或其他非相关蛋白，表明DISCO成功将血红素结合原理移植到全新蛋白质拓扑结构中。
研究还验证了这些设计的可进化性。对螺环丙烷化反应最佳设计进行一轮随机突变后，约35个变体表现出更高活性，部分变体不仅提升了原有对映选择性，还能将其完全翻转。突变位点分散在蛋白质各处而非仅限于活性口袋，这种"长程表位效应"与天然酶进化特征一致，证明DISCO设计位于可优化的适应性景观中。
这项突破为制药、精细化学品合成等领域带来革命性潜力。传统酶开发需数年时间进行数千次筛选，而DISCO可能将这一过程缩短至数周计算机模拟。虽然当前成果集中于特定反应类型，且部分反应活性有待提升，但研究已证明从零设计功能性酶的可行性。该模型的代码与权重已开源，为全球科研人员提供了新的研究工具。
