乳腺癌，这一长期困扰女性的重大健康威胁，其治疗策略正经历前所未有的变革。HER2阳性曾被视为患者的“希望之光”，意味着有机会接受包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗在内的多种靶向疗法，显著提升生存期。然而，在这份幸运背后，隐藏着一个庞大的不幸群体——HER2低表达及超低表达患者。
这部分患者因HER2表达水平不足，长期被排除在靶向治疗之外，只能依赖化疗或内分泌治疗等传统手段，效果有限，生存率堪忧。据统计，HER2低表达患者占所有乳腺癌患者的近半数，远高于HER2阳性患者的比例，临床需求极为迫切。
转机出现在DS-8201的问世。这款创新药物在2022年ASCO大会上展示了令人瞩目的临床数据，对HER2低表达乳腺癌患者展现出显著疗效。DS-8201组的总缓解率（ORR）高达52.6%，无进展生存期（PFS）达到10.1个月，远优于传统化疗组。这一突破性成果不仅首次实质性改善了HER2低表达患者的生存预后，更将HER2分类从“阳性vs阴性”的二分法扩展为“阳性、低表达、阴性”的三分法，推动乳腺癌治疗体系的革新。
DS-8201的成功得益于其独特的分子设计，高载药量、强毒性的拓扑异构酶I抑制剂以及肿瘤特异性可裂解连接子，使其能够突破HER2表达的下限，对低表达肿瘤细胞仍具有强大杀伤力。随着DS-8201相继获得FDA批准用于治疗HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌，以及进一步拓展至HR+、HER2低或超低表达的乳腺癌患者，这一药物已成为HER2低表达乳腺癌的标准治疗选项。
DS-8201的破局点燃了业界对HER2低表达靶向治疗的研发热情。从国际大型制药公司到国内生物技术企业，纷纷涌入这片新蓝海，探索更多可能。阿斯利康作为领跑者，不仅在内分泌联合治疗领域推出AKT抑制剂TRUQAP与内分泌治疗的组合，为CDK4/6耐药后的患者提供新路径，还在HER3 ADC药物Patritumab deruxtecan上取得显著疗效，针对HER2低表达中HER3高表达的亚型。
国内药企如荣昌生物、恒瑞医药、科伦药业等也积极跟进，通过不同ADC设计方向，力求在疗效、安全性或适应症拓展方面实现差异化突围。康宁杰瑞的JSKN003作为全球首个进入3期临床的HER2双抗ADC，也在HER2低表达乳腺癌领域展现出巨大潜力。
在这场HER2低表达之战中，ADC药物无疑是重要的一环。然而，更广阔的治疗领域正在被探索。AKT抑制剂、PD-1/VEGF多抗、多肽偶联药物等多种机制的药物也进入HER2低表达人群的探索性研究，布局覆盖从HR+耐药到三阴性乳腺癌（TNBC）的多个亚型。联合策略也成为新的战场，多种药物组合正在尝试解决耐药、增强靶向杀伤等问题。
随着研究的深入和药物的不断涌现，人类对HER2低表达乳腺癌的治疗正逐步迈向精准、高效的新阶段。这场革命性的变革不仅为HER2低表达患者带来了更多希望，也为整个肿瘤治疗领域注入了新的活力。
