在生物医学领域，靶向药物递送一直是科研人员努力攻克的关键难题。传统方法在实现深部组织渗透和有效药物递送方面面临诸多挑战。不过，近期一项研究带来了新突破，一种基于水母刺丝囊的新型生物混合微机器人系统，为药物递送开辟了新路径。
水母刺丝囊是水母的螫刺囊，作为固有的爆发性天然注射系统，具备成为高效药物递送载体的巨大潜力。研究人员巧妙地以水母刺丝囊作为装载药物的“天然胶囊”，再为其配备由Janus颗粒制成的“微型引擎”。通过介电泳技术，两者精准组合，构建出生物混合微机器人（MRs）。这种微机器人采用磁电复合场驱动运输，在药物递送领域展现出独特优势。
在组装环节，研究人员采用创新策略。微马达由Janus颗粒构成，借助磁力滚动场和外加交流电场，实现可控的自推进与导航。在外加交流电场下，微马达与水母刺丝囊通过介电泳捕获力完成组装。以一个27μm的Janus颗粒与十个水母刺丝囊结合为例，它们在微腔内磷酸盐缓冲盐水溶液中形成生物混合MR。随后，MR在磁场驱动下滚动前进，同时通过交流电场（5 MHz, 15 Vpp）控制方向，顺利抵达目标区域。
当MR到达目标区域后，激活过程随之开启。激活依赖一种酶（1%枯草杆菌蛋白酶），该酶能破坏囊体盖的稳定性，形成渗透压差，进而引发微管快速弹射。除这种酶外，乙二醇四乙酸（EGTA）、亚甲蓝和各种盐等也可作为替代激活剂。在激活阶段，扩散的酶触发大多数刺丝囊内微管由内向外翻转，微管迅速伸长，平均长度可达298±20μm，弹射速度在0.01至10 m/s之间。微管释放程度取决于酶与刺丝囊的接触程度。在开放腔室中，激活超过70%的刺丝囊平均耗时约5分钟；而在微流控腔室中，由于酶扩散至MRs处需要时间，激活存在明显延迟。
考虑到单个微管弹射方向难以控制，研究人员建议采用搭载大量水母刺丝囊的MRs群体，以实现药物高效递送。实验中，预装载在刺丝囊内的甲苯胺蓝和吖啶橙等药物成功弹射。延时显微图像显示，预载甲苯胺蓝O染料从生物混合微机器人中喷射，蓝色箭头指示分子通过管状结构从胶囊体释放，红色箭头指向空胶囊体；荧光显微镜图像则呈现荧光标记的吖啶橙从微管尖部喷出的情景。弹射后刺丝囊变为空囊，一旦微管在激活后完全伸长（约酶暴露11分钟后），所有分子（吸附的除外）都从刺丝囊中弹射出来。不过，部分刺丝囊在弹射事件后与Janus颗粒表面分离，这可能是弹射相关反冲力所致。
为评估生物混合MRs用于深部组织渗透的潜力，研究人员开展了体外实验。在含有细胞培养基的微流控腔室内，使用源自293T癌细胞系的癌球体进行测试。MR群体从右侧腔室孔被运输到左侧腔室孔附近直径约81μm的癌球体上。在酶激活下，弹射出的微管深入渗透，将预载分子内容物注入目标癌球体。装载甲苯胺蓝时，图像亮度较低区域对应弹出的甲苯胺蓝，表明其成功注入距离癌球体边缘约300μm的深度；装载吖啶橙时，沿弹射出的微管在癌球体内可观察到清晰荧光轨迹。为最小化酶毒性，其浓度最高设为0.2% w/v。但因微管弹射方向随机，附近激活但未穿透癌球体的刺丝囊扩散出的天然水母毒素（如磷脂酶A2毒素），导致癌球体外表面细胞出现肿胀和形态变化。多次试验表明，穿透癌球体的微管数量占弹射总数的百分比约为23%，因此增加运输到目标癌球体的生物混合MRs数量，可提高有效穿透机会。
除了癌球体实验，研究人员还利用秀丽隐杆线虫探索生物混合MRs的穿透能力。秀丽隐杆线虫神经系统简单且特征明确，是研究神经毒素效应的优秀动物模型。实验使用自由游动、年龄同步化的线虫，将其引入充满线虫生长培养基的微流控腔室左侧，生物混合MRs通过右侧孔注入，在电场（15 Vpp, 2 MHz）下通过磁力滚动向游动线虫推进。到达目标后引入酶（0.3% w/v枯草杆菌蛋白酶）激活刺丝囊。组装的MRs由带有约10个装载蓝色染料刺丝囊的Janus颗粒团簇构成，被运输至远离入口处追逐并试图穿透游动线虫，但未成功且未引起显著反应。为提高穿透率，添加20 μM左旋咪唑使线虫麻痹降低活动性。
实验中观察到有趣现象。标注为“1”的线虫在刺丝囊激活前运动几乎停止，小号刺丝囊微管激活穿透后，它在2分钟内从U形转变为蛇形卷曲，类似逃避反应，可能是为保护身体免受潜在威胁刺激。当大号刺丝囊微管穿透麻痹线虫时，线虫表现出突然剧烈运动，持续约4.5分钟；在线虫未麻痹时，小号刺丝囊微管穿透会导致其运动停止。线虫的突然反应并非由酶细胞毒性、外部电场或磁力滚动等其他潜在刺激触发，推测微管穿透引发线虫剧烈肌肉抽搐（即Ω转弯），原因可能是线虫暴露于天然水母毒素中，而非仅微管机械穿透所致，不过深入理解穿透后的生物反应仍需进一步研究。
这一基于刺丝囊的生物混合MR系统，在体外实验中成功实现药物向目标组织的深部递送。虽然目前该方法尚处于早期阶段，不适合体内应用，但其在评估体外模型（如包含类器官、细胞器或离体组织的器官芯片系统）中深部组织药物递送效应方面前景广阔，为未来体内深部组织药物递送应用研究提供了新思路。
