近日，国科大杭州高等研究院张夏衡团队在制药领域取得突破性进展，相关研究成果发表于国际顶级学术期刊《自然》。该研究提出了一种新型芳香胺转化方法，成功绕开传统重氮化反应路径，为制药工业提供更安全、经济的替代方案。
芳香胺作为制药工业核心原料，其氨基取代反应是药物合成的关键步骤。传统工艺采用重氮化-还原法，通过生成不稳定的重氮盐中间体实现官能团转换。然而，重氮盐在干燥状态下易爆炸，溶液状态又易分解，工业生产需严格控制温度在熔点以下以防止析出固体，但低温又会导致反应效率下降。这种矛盾特性使得重氮化反应成为制药环节中高风险、高成本的典型代表。
研究团队在探索C-N键断裂机制时发现，通过在氨基对位引入强吸电子基团可削弱键能。当尝试使用硝基作为取代基时，实验意外生成了N-硝基胺副产物。进一步研究证实，这种新型中间体在磺酰氯作用下能高效转化为芳香卤化物，且稳定性显著优于重氮盐。虽然最终步骤会释放一氧化二氮气体，但整体安全性已得到质的提升。
该成果的发现过程颇具戏剧性。实验初期，研究人员本欲通过保护基团防止氨基氧化，却因操作偏差导致部分氨基转化为硝基。正是这个占比仅百分之几的意外产物，成为破解百年难题的关键线索。团队通过系统分析副产物结构，最终确立了以硝基胺为中介的新反应路径。
工业应用前景方面，新工艺可规避重氮化反应的多重风险。据统计，近二十年来全球已发生多起重氮盐爆炸事故，如1998年德国化工厂2公斤结晶体坠落引发爆炸，造成1死6伤；2007年江苏某企业因蒸汽阀门故障导致8人死亡。新方法不仅能消除爆炸隐患，还可减少重金属催化剂使用，降低废水处理成本。某合作企业透露，其重金属铜污染处理费用曾数倍于原料成本，改用硝化路线后相关支出大幅下降。
目前，研究团队已完成从克级实验室合成到公斤级中试的跨越，产率达到工业化应用标准。2023年底以来，团队陆续申请多项发明专利，并与制药企业建立联合研发机制。虽然新工艺仍需通过小试、中试等工业化验证阶段，且需解决笑气处理等新问题，但其展现出的安全性和经济性已引起行业广泛关注。
学术界认为，这项研究突破了传统有机合成的思维定式。硝基胺中间体的发现，为构建碳-杂原子键提供了全新策略。不同于重氮盐的"万能插头"特性，新体系在保持反应多样性的同时，通过分子结构调控实现了反应选择性的精准控制。这种设计理念或将启发更多安全环保型合成方法的开发。
